„Wie viel müssen wir qualifizieren?“ Diese Frage steht am Anfang fast jedes Projekts. Die ehrliche Antwort lautet: so viel, wie das Risiko für Produkt und Patient verlangt. Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens verlangt, Umfang und Tiefe der Qualifizierung auf Basis einer begründeten und dokumentierten Risikobewertung festzulegen. Die Grundsätze dafür beschreibt ICH Q9(R1) zum Qualitätsrisikomanagement: Aufwand, Formalität und Dokumentation sollen dem Risiko angemessen sein. Dieser Artikel zeigt, wie daraus in der Praxis ein begründeter Umfang wird.
Die Risikoanalyse in der Praxis
Bewährt hat sich ein zweistufiges Vorgehen: eine allgemeine Risikoanalyse auf Projektebene und darauf aufbauend eine detaillierte Analyse je System.
Weit verbreitet ist eine FMEA. Für jede Funktion oder Komponente werden der mögliche Fehler und seine Auswirkung beschrieben und drei Faktoren bewertet:
| Faktor | Frage |
|---|---|
| Auftreten (A) | Wie wahrscheinlich ist der Fehler? |
| Bedeutung (B) | Wie schwer wiegt die Auswirkung auf Produkt oder Patient? |
| Entdeckung (E) | Wie sicher wird der Fehler erkannt, bevor er wirkt? |
Das Produkt der drei Werte ergibt die Risikoprioritätszahl. Diese Rechnung ist in der Praxis verbreitet, wird aber von ICH Q9(R1) nicht vorgegeben. Die Leitlinie beschreibt die Bewertung von Schwere, Auftreten und Entdeckung unter FMECA (Annex I.3) und weist darauf hin, dass schlecht definierte Bewertungsskalen die Subjektivität erhöhen. Als Alternative nutzen wir in der Praxis auch eine Matrix aus Schwere und Wahrscheinlichkeit mit festen Risikoklassen. Welche Methode und welche Skala gelten und ab wann ein Risiko als akzeptabel gilt, sollte in einer SOP des Betreibers festgelegt sein. Fehlt eine solche Vorgabe, wird sie zu Projektbeginn vereinbart und begründet. Nachträglich angepasste Grenzen fallen bei Inspektionen auf.
Das Ergebnis der Analyse sind drei Dinge:
- Kritische Funktionen. Sie bekommen in der OQ eigene Prüfungen mit eindeutig prüfbaren, wo möglich zahlenmäßigen Akzeptanzkriterien.
- Qualitätsrelevante Messstellen. Sie kommen in den Kalibrierplan. Ihre Kalibrierung wird in der IQ nachgewiesen, damit die Messwerte der OQ belastbar sind.
- Anforderungen für die URS. Was ein Risiko mindert, wird als Anforderung formuliert und später geprüft.
In der Praxis halten wir außerdem fest, in welcher Qualifizierungsphase eine Maßnahme geprüft wird und ob das verbleibende Restrisiko akzeptiert ist.
Beispiele für risikobasierten Umfang
Reinräume. In der Sterilherstellung hängt der Umfang stark von der Reinraumklasse nach Annex 1 ab. Aseptische Bereiche der Klassen A und B werden vollständig von DQ bis PQ qualifiziert, mit den in Annex 1 genannten Prüfungen, soweit sie für Auslegung und Betrieb relevant sind. Dazu gehören etwa Filterintegrität, Strömungsvisualisierung, Erholzeit bei Bereichen ohne unidirektionale Strömung sowie mikrobiologische Prüfungen im Ruhezustand und im Betrieb. In der Sterilherstellung werden auch Bereiche der Klassen C und D klassifiziert und qualifiziert. Wie tief einzelne Raumfunktionen geprüft werden, zum Beispiel Schleusenverriegelungen, folgt aus der Risikoanalyse. Bei kontrollierten, nicht klassifizierten Bereichen wird dort geprüft, wo die Risikoanalyse einen Einfluss auf das Produkt zeigt. Wo zwischen Raum und RLT-Anlage geprüft wird, legt die Qualifizierungsschnittstelle fest.
RLT-Anlagen. Nicht jeder Parameter ist kritisch. Ist ein Produkt hitzeempfindlich, wird die Raumtemperatur mit enger Toleranz und Alarm qualifiziert. Ist sie nur ein Komfortwert, genügt die technische Abnahme.
Pharmawasser. Hier ist der Produktbezug offensichtlich. Die Qualität von gereinigtem Wasser und WFI richtet sich nach den Monographien des Ph. Eur. Die Risikoanalyse betrachtet vor allem Erzeugung, Lagerung, Verteilung und Entnahmestellen. In der Sterilherstellung umfasst das Probenahmeprogramm nach Annex 1 alle Entnahmestellen in festgelegten Intervallen. Die Risikoanalyse legt dann die Intervalle und die überwachten Parameter fest, nicht aber, ob eine Entnahmestelle beprobt wird.
Einfache Geräte. Für ein einfaches Messgerät kann ein reduzierter Umfang ausreichen, etwa Eingangsprüfung, Kalibrierung und Bedienungs-SOP. Das ist zulässig, wenn die Risikoanalyse es begründet.
Was die Risikoanalyse nicht ist
Sie ist kein Formular, das am Ende des Projekts ausgefüllt wird, um die Qualifizierung nachträglich zu rechtfertigen. Und sie ist keine Liste aller denkbaren Fehler einer Anlage. Sie konzentriert sich auf das, was Produkt und Patient betrifft. Rein technische oder wirtschaftliche Risiken wie der Energieverbrauch sind wichtig, gehören aber in die technische Planung. Anders ist es bei Ausfällen, die die Verfügbarkeit des Produkts gefährden: Sie zählen nach ICH Q9(R1) zu den Qualitätsrisiken. In der Praxis ist ein Ausfall oder eine fehlende Redundanz immer dann GMP-relevant, wenn dadurch kontrollierte Bedingungen gefährdet sind, etwa bei einem Umbau im laufenden Betrieb.
Die Risikoanalyse lebt weiter
Nach der Freigabe bleibt die Risikoanalyse das Werkzeug für Änderungen. Im Change Control zeigt sie, ob eine Änderung qualifizierungsrelevant ist und welche Prüfungen wiederholt werden müssen. Bei der periodischen Bewertung, die Annex 15 in angemessenen Abständen verlangt, wird sie zusammen mit Kalibriertrends, Wartungsberichten, Abweichungen und den aufgelaufenen kleinen Änderungen überprüft. Daraus ergibt sich, ob ein System weiterhin als qualifiziert gelten kann. Anlass für eine Aktualisierung sind in der Praxis auch Änderungen am Raumbuch oder am Lüftungsschema.
Hinweis für Medizinprodukte
Bei Medizinprodukten erfolgt das Risikomanagement nach ISO 14971, Reinräume werden nach ISO 14644 eingestuft, typischerweise als ISO 7 oder ISO 8. Den Qualifizierungsumfang legen dort die SOPs des Herstellers fest.
Fazit
Eine gute Risikoanalyse macht die Qualifizierung gezielter. Sie erklärt, warum ein Bereich voll qualifiziert wird und ein anderer nicht, und sie liefert die Anforderungen für die URS. In der Praxis hat sich dafür die Reihenfolge Qualifizierungsmasterplan, Risikoanalyse, URS bewährt.
Mehr zur Abgrenzung der URS steht im Artikel Was gehört in die URS – und was nicht?. Unterstützung bei Risikoanalyse und Qualifizierungsplanung finden Sie unter Qualifizierung.