Temperaturmapping von Lager- und Kühlräumen

Ein Lager kann im Mittel bei 20 °C liegen und trotzdem Ecken haben, in denen es im Sommer 27 °C warm wird. Ein Kühlraum hält am Regelfühler 5 °C, direkt vor dem Verdampfer aber vielleicht nur 1 °C. Ein Temperaturmapping macht solche Unterschiede sichtbar. Es zeigt, wo Produkte sicher gelagert werden können und wo die Fühler der Dauerüberwachung hingehören.

Was die Regelwerke verlangen

Die EU-Leitlinie für die Gute Vertriebspraxis (GDP, 2013/C 343/01) ist hier am deutlichsten. Sie richtet sich an Großhändler, in der Praxis orientieren sich aber auch Hersteller bei ihren Lagerbereichen daran. Vor der ersten Nutzung eines Lagerbereichs soll ein Temperaturmapping unter repräsentativen Bedingungen durchgeführt werden. Die Überwachungsfühler werden anhand der Ergebnisse platziert, und zwar dort, wo die stärksten Schwankungen auftreten. Wiederholt wird das Mapping nach den Ergebnissen einer Risikobewertung und immer dann, wenn das Lager oder die Temperaturregelung wesentlich geändert wird. Für kleine Räume von wenigen Quadratmetern bei Raumtemperatur genügt eine Risikobetrachtung, nach der die Fühler gesetzt werden.

Nach dem EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Kapitel 3 (3.19), sollen Lagerbereiche gute Lagerbedingungen sicherstellen. Sind besondere Bedingungen wie Temperatur oder Feuchte nötig, sollen sie bereitgestellt, geprüft und überwacht werden. Für den US-Markt verlangt 21 CFR 211.142 schriftliche Lagerverfahren, die unter anderem die Lagerung unter geeigneten Bedingungen von Temperatur, Feuchte und Licht regeln.

Wie ein Mapping praktisch abläuft, beschreibt die WHO in einer frei verfügbaren technischen Ergänzung: Technical Supplement 8 zu WHO TRS 961, Annex 9, „Temperature mapping of storage areas“ (2015, veröffentlicht als TRS 992, Annex 5). Sie gilt für Kühlräume, Tiefkühlräume und andere temperaturkontrollierte Lagerbereiche, ausdrücklich nicht für Kühl- und Gefrierschränke. Der ISPE Good Practice Guide „Controlled Temperature Chambers“ (2. Auflage, Dezember 2021) behandelt temperaturkontrollierte Kammern über den gesamten Lebenszyklus, von der Spezifikation über Qualifizierung, Mapping und Monitoring bis zur Außerbetriebnahme.

Bei Medizinprodukten sind GDP-Leitlinie und 21 CFR 211 nicht maßgeblich. Lagerbedingungen und Mapping regelt dort das QM-System nach ISO 13485, für den US-Markt 21 CFR 820 (QMSR), zusammen mit den Firmen-SOPs. Der ISPE-Leitfaden wird dabei oft als gute Praxis herangezogen.

Welche Objekte gemappt werden

Typische Kandidaten sind:

• Lager bei Raumtemperatur, zum Beispiel 15 bis 25 °C
• Kühlräume und Tiefkühlräume
• Kühl- und Tiefkühlschränke
• Klima-, Stabilitäts- und Inkubationskammern

Liegen Lagerflächen in einem Raum, der ohnehin qualifiziert wird, etwa in einem Reinraum oder einem klimatisierten Produktionsbereich, integrieren wir das Mapping in die Raum- bzw. RLT-Qualifizierung. Für die Wahl der Messpunkte gelten dort bei uns dieselben Grundsätze wie in einem reinen Lager.

Plan und Protokoll

Ein Mapping beginnt mit einem genehmigten Plan. Er legt fest:

• welcher Bereich gemappt wird und warum
• welche Akzeptanzkriterien gelten, abgeleitet aus den Lagerbedingungen der Produkte
• in welchem Beladungszustand gemessen wird
• wie lange gemessen wird und in welchem Intervall
• wo die Messpunkte liegen, mit Begründung
• welche Messtechnik verwendet wird und wie sie kalibriert ist
• wie die Daten ausgewertet werden und was mit Abweichungen geschieht

Bei einem Mapping zur Qualifizierung werden die Akzeptanzkriterien vor der Messung festgelegt. Wer sie erst nach der Auswertung bestimmt, kann das Ergebnis im Audit nicht verteidigen. Die WHO kennt auch Studien ohne vorab festgelegte Kriterien, etwa um herauszufinden, welche Produkte in einem Raum gelagert werden können oder wo nachgebessert werden muss. Eine solche Charakterisierung sollte im Plan klar als solche bezeichnet werden. Die Regelsollwerte der Anlage sind übrigens keine Akzeptanzkriterien. Maßgeblich sind die Lagerbedingungen der Produkte.

In der Praxis beginnen wir ein Mapping erst, wenn IQ und OQ der Klimatechnik abgeschlossen sind. Vor der Erstellung des Protokolls steht eine Begehung, bei der wir Geometrie, Lagerhöhen, Luftauslässe und die Lage der vorhandenen Fühler aufnehmen.

Die Messpunkte

Die Messpunkte werden risikobasiert gewählt. Sie sollen dort liegen, wo Produkte tatsächlich gelagert werden oder gelagert werden sollen, und dort, wo Extremwerte zu erwarten sind. Dazu gehören Bereiche an Türen und Toren, an Außenwänden und unter dem Dach, in der Nähe von Zuluftauslässen, Verdampfern und Wärmequellen sowie Stellen, an denen Regale oder Ware die Luftströmung behindern. Je ein Messpunkt sollte neben dem Regelfühler und neben den vorhandenen Fühlern der Dauerüberwachung liegen, damit sich deren Werte mit dem Mapping vergleichen lassen.

Für Lager und Kühlräume nennt die WHO als Anhalt ein Raster mit Messpunkten alle 5 bis 10 Meter in Länge und Breite, in sehr großen Lagern bis 20 oder 30 Meter. Bei einer Deckenhöhe bis 3,6 Meter werden an jedem Rasterpunkt drei Ebenen belegt, zum Beispiel am Boden, auf 1,2 Meter und auf 3,0 Meter. In höheren Räumen kommen weitere Ebenen hinzu, bei 6 Meter Höhe zum Beispiel 0,3, 1,8, 3,6 und 5,4 Meter. Viele SOPs verlangen zusätzlich, die Messpunkte je Raum risikobasiert zu begründen, statt das Raster nur zu übernehmen. Bewährt hat sich außerdem ein Referenzlogger außerhalb des gemappten Bereichs, der die Umgebungsbedingungen aufzeichnet.

Kühl- und Gefrierschränke deckt das WHO-Supplement nicht ab. In der Praxis legen wir die Messpunkte dort in die Ecken und in die Mitte der genutzten Ebenen, ergänzt um Tür und Kälteaggregat. Bei Kammern gehen wir genauso vor.

Beladung, Dauer und Jahreszeit

Ein Lager verhält sich leer anders als voll. Die WHO empfiehlt, das Temperaturprofil im leeren und im normal beladenen Zustand nachzuweisen. Fehlt echte Ware, kann eine repräsentative Ersatzbeladung die Luftströmung nachbilden. Das sollte im Plan begründet werden.

Für Lager bei Raumtemperatur nennt die WHO typischerweise eine Messdauer von mindestens sieben aufeinanderfolgenden Tagen, also fünf Arbeitstage und ein Wochenende. Für Kühl- und Tiefkühlräume, die kaum von Tages- oder Jahreszeiten beeinflusst werden, nennt sie 24 bis 72 Stunden, länger wenn begründet. Eine feste Frist schreibt die WHO nicht vor. Hat ein Kühlraum zwei Kälteaggregate, wird mit jedem Aggregat allein gemessen. Kunden-SOPs schreiben oft längere Zeiten vor. Dann gelten diese.

Wird ein Bereich von der Jahreszeit beeinflusst, können nach WHO mindestens zwei Mappings erforderlich sein: eines in der wärmsten und eines in der kältesten Jahreszeit. Bei Kühl- und Tiefkühlräumen ist das in der Regel nicht nötig.

Je nach Risiko gehören Störungstests dazu, etwa das Öffnen der Tür über eine festgelegte Zeit mit anschließender Erholung oder ein simulierter Stromausfall, der zeigt, wie lange die Grenzwerte noch eingehalten werden. Für Türöffnungen nennt die WHO als Kriterium, dass die Temperatur spätestens 30 Minuten danach wieder in den Grenzen liegt. Häufigkeit und Dauer der Öffnungen werden im Plan festgelegt.

Messtechnik und Kalibrierung

Die Datenlogger müssen kalibriert und rückführbar sein. Die WHO nennt für Temperaturlogger eine Drei-Punkt-Kalibrierung mit einer Abweichung von höchstens ± 0,5 °C je Punkt. Je ein Kalibrierpunkt liegt unterhalb, in der Mitte und oberhalb des untersuchten Bereichs. Die Kalibrierung soll gültig sein („within the current year“) und wird jährlich wiederholt. Ausgenommen sind Logger mit eingebauter Batterie, die nicht für eine Rekalibrierung ausgelegt sind. Alle Logger erhalten dasselbe Aufzeichnungsintervall zwischen 1 und 15 Minuten und dieselbe Startzeit, damit sich ihre Werte zeitlich zuordnen lassen.

Die Messunsicherheit wird gegen die Akzeptanzkriterien bewertet. Liegt ein Messwert knapp an der Grenze, entscheidet die Unsicherheit darüber, ob das Ergebnis eindeutig ist. Werden auch Feuchtewerte bewertet, gilt dasselbe für die Feuchtesensoren.

Bewährt hat sich, die Uhrzeit der Logger mit dem Monitoringsystem und der Gebäudeautomation abzugleichen und während der Messung ein Ereignisprotokoll zu führen, etwa zu Türöffnungen, Warenbewegungen oder Störungen. Fehlen Daten an einer kritischen Position, verlängern wir die Messung oder wiederholen sie.

Auswertung und Ergebnis

Ausgewertet werden je Messpunkt Minimum, Maximum und Mittelwert über die Messdauer. Daraus ergeben sich die heißen und kalten Stellen des Bereichs. Die WHO weist darauf hin, nicht nur auf die einzelnen Extremwerte zu schauen, sondern auf den Verlauf. Mittelwerte helfen, echte Hot- und Cold-Spots von kurzen Ausreißern zu unterscheiden. Einzelwerte außerhalb des Bereichs dürfen dabei nicht übergangen werden.

Das Ergebnis des Mappings ist mehr als ein Bestanden oder Nicht bestanden:

• Bereiche, die für die Lagerung nicht geeignet sind, etwa direkt vor dem Verdampfer, werden gekennzeichnet.
• Die Fühler der Dauerüberwachung werden an die kritischen Stellen gesetzt, so wie es die GDP-Leitlinie verlangt.
• Abweichungen werden bewertet, Maßnahmen festgelegt und, wo nötig, Wiederholungsmessungen geplant.

Wann erneut gemappt wird

Nach der GDP-Leitlinie wird ein Mapping nach den Ergebnissen einer Risikobewertung wiederholt und immer dann, wenn das Lager oder die Temperaturregelung wesentlich geändert wird. Die WHO nennt als Beispiele für solche Änderungen einen geänderten Sollwert, Änderungen an der Kältetechnik und eine geänderte Nutzung, die die Beladung erhöht oder die Luftführung beeinflusst, etwa eine andere Regalanordnung. Als Beispiel für ein periodisches Mapping nennt sie drei Jahre. Liefern fest installierte Fühler laufend Daten, kann stattdessen eine regelmäßige Bewertung dieser Daten sinnvoller sein. Zeigen die Monitoringdaten unerklärliche Schwankungen außerhalb der normalen Betriebsgrenzen, kann ein neues Mapping gerechtfertigt sein.

Fazit

Ein Temperaturmapping beantwortet zwei Fragen: Ist der Bereich für die Lagerung geeignet, und misst die Dauerüberwachung an der richtigen Stelle? Mit einem begründeten Plan, risikobasiert gewählten Messpunkten, kalibrierter Messtechnik und vorab festgelegten Kriterien entsteht ein Nachweis, der auch Jahre später noch nachvollziehbar ist.

Wie die Raumdaten als Grundlage der Qualifizierung dienen, beschreibt der Artikel Das Raumbuch als Grundlage der Raumqualifizierung. Unterstützung bei Planung, Durchführung und Bericht finden Sie unter Qualifizierung, die Kalibrierung der Messtechnik unter Kalibrierung & Messtechnik.