Die revidierte Fassung des EU-GMP Annex 1 wurde 2022 veröffentlicht und ist seit dem 25.08.2023 anzuwenden. Nur Abschnitt 8.123 zur Gestaltung der Be- und Entladung von Lyophilisatoren und zur Häufigkeit ihrer Sterilisation gilt erst seit dem 25.08.2024. Der Annex gilt für die Herstellung steriler Arzneimittel. Seine Grundsätze können auch für andere Produkte herangezogen werden; als Beispiele nennt der Annex bestimmte Flüssigkeiten, Cremes und Salben sowie keimarme biologische Zwischenprodukte. Wer so vorgeht, soll dokumentieren, welche Grundsätze er anwendet. In der Praxis orientieren sich daran auch manche GMP-Labore. Für technische Leiter, Qualifizierungsmanager und Projektleiter stellt sich deshalb weniger die Frage, ob der Annex relevant ist, sondern wo er die eigene Anlagentechnik konkret betrifft.
Die Contamination Control Strategy als Klammer
Die wichtigste strukturelle Neuerung ist die Contamination Control Strategy (CCS). Sie verlangt, dass ein Hersteller die Maßnahmen gegen mikrobiologische, partikuläre und pyrogene Kontamination nicht isoliert betrachtet, sondern als zusammenhängendes System beschreibt und bewertet.
Für technische Systeme bedeutet das: Reinraum, Lüftungsanlage, Wassersystem, Druckluftversorgung, Sterilisationsprozesse und Monitoring sind keine getrennten Themen mehr, sondern Bausteine einer gemeinsamen Strategie. Die CCS soll erklären können, welchen Beitrag jedes System zur Kontaminationskontrolle leistet, wie dieser Beitrag nachgewiesen wird und wie Schwachstellen erkannt werden. Grundlage dafür ist ein dokumentiertes Qualitätsrisikomanagement. Entscheidungen zu Design, Qualifizierungsumfang und Überwachung sollen risikobasiert begründet sein.
In der Praxis zeigt sich hier oft die erste Lücke: Die technischen Unterlagen existieren, aber sie sind nicht mit der CCS verknüpft. Eine Inspektorin, die nach der Begründung für eine bestimmte Monitoring-Position fragt, erwartet einen nachvollziehbaren Weg von der Risikobewertung zur Maßnahme.
Reinraum und HVAC
Klassifizierung ist nur ein Teil der Qualifizierung
Annex 1 behandelt die Klassifizierung eines Reinraums als Teil seiner Qualifizierung. Die Klassifizierung bewertet die Reinheit der Luft über die Gesamtpartikelkonzentration und prüft sie gegen die vorgesehene Reinraumklasse (A bis D). Gemessen wird im Ruhezustand und im (simulierten) Betrieb, die Grenzwerte stehen in Tabelle 1 des Annex. Die Qualifizierung insgesamt ist umfassender: Sie belegt, dass Raum und Lüftungsanlage so ausgelegt, installiert und betrieben werden, dass die geforderten Bedingungen zuverlässig erreicht werden. Dazu gehören unter anderem Filterintegrität, Luftmengen, Druckdifferenzen, Luftströmungsrichtung und Erholzeiten. Außerdem soll die Qualifizierung klar vom Umgebungsmonitoring im Routinebetrieb abgegrenzt werden.
Wer einen Klassifizierungsbericht als vollständigen Qualifizierungsnachweis ablegt oder Monitoringdaten als Qualifizierung ausgibt, bekommt im Audit zu Recht Rückfragen. Wie die Qualifizierungsphasen sinnvoll aufeinander aufbauen, beschreibt der Beitrag DQ, IQ, OQ, PQ erklärt.
Luftströmung, Druckkaskaden und Erholzeiten
Besonderes Gewicht legt der Annex auf den Nachweis, dass die Luftströmung in kritischen Zonen das Produkt tatsächlich schützt. Strömungsvisualisierungen (Smoke Studies) sollen zeigen, dass die Luft in Klasse-A-Bereichen gerichtet von der kritischen Stelle wegführt und dass Eingriffe des Personals diese Strömung nicht ungünstig stören. Die Studien sollen im Ruhezustand und im Betrieb durchgeführt werden, etwa mit simulierten Eingriffen. Die Videoaufnahmen werden aufbewahrt, das Ergebnis wird dokumentiert und bei der Festlegung des Umgebungsmonitorings berücksichtigt.
Für benachbarte Räume unterschiedlicher Klasse nennt der Annex eine Druckdifferenz von mindestens 10 Pa als Richtwert. Druckdifferenzen, die als kritisch eingestuft sind, sollen kontinuierlich überwacht und aufgezeichnet werden, und ein Warnsystem soll einen Abfall sofort anzeigen. Die übrigen Druckdifferenzen werden in regelmäßigen Abständen überwacht und aufgezeichnet. Auch Erholzeiten gehören zur Qualifizierung, also die Zeit, die ein Raum nach Ende der Tätigkeiten oder nach einer Störung braucht, um wieder die Partikelgrenzwerte des Ruhezustands zu erreichen. Der Annex nennt dafür einen Richtwert von < 20 min. Die Akzeptanzkriterien sollten vorab festgelegt und begründet sein.
Umgebungsmonitoring
Das Umgebungsmonitoring für Partikel und Mikroorganismen ist kein reines Routineprogramm, sondern ein Instrument der CCS. Probenahmestellen, Häufigkeit und Methoden sollen aus einer Risikobewertung abgeleitet sein. Die Aktionsgrenzen dürfen die Höchstwerte aus den Tabellen 5 und 6 des Annex nicht überschreiten. Warngrenzen werden aus den Ergebnissen der Qualifizierung abgeleitet und regelmäßig anhand der Trenddaten überprüft. In Klasse-A-Bereichen sollen Partikel über die gesamte Dauer kritischer Tätigkeiten kontinuierlich überwacht werden, den Aufbau eingeschlossen. Für Klasse B empfiehlt der Annex ein vergleichbares System.
Technisch relevant sind dabei die Auswahl und Qualifizierung der Monitoring-Systeme, die Positionierung der Messsonden, die Datenintegrität der Aufzeichnungen und die Bewertung von Trends. Wenn Trendauswertungen nur auf dem Papier existieren und nicht in Entscheidungen einfließen, fällt das in Inspektionen regelmäßig auf.
Wasser, Dampf und Gase
Auch die Versorgungsmedien stehen im Fokus. Wassersysteme sollen so ausgelegt, betrieben und überwacht werden, dass mikrobiologische Kontamination verhindert und das Risiko der Biofilmbildung minimiert wird. Aspekte wie Zirkulation, Totzonen und Materialien sind Teil der Qualifizierung, die Sanitisierung erfolgt nach einem festgelegten Plan. Für Reindampf, der als direktes Sterilisationsmittel dient, soll das Kondensat der WFI-Monographie des jeweiligen Arzneibuchs entsprechen. Ein Probenahmeplan stellt sicher, dass regelmäßig repräsentativer Dampf analysiert wird.
Gase und Druckluft, die in direkten Kontakt mit Produkt oder produktberührenden Flächen kommen, sollen in geeigneter Qualität bereitgestellt werden. Gase in aseptischen Prozessen sollen am Verwendungsort über einen Sterilfilter mit einer Porengröße von höchstens 0,22 µm filtriert werden. Wird der Filter chargenweise eingesetzt oder dient er als Belüftungsfilter eines Produktbehälters, ist seine Integrität zu prüfen. Am Verwendungsort sieht der Annex zudem eine periodische mikrobiologische Überwachung des Gases vor. Gerade bei Druckluft wird der Produktkontakt in bestehenden Anlagen häufig unterschätzt, ein Blick auf alle Verbraucher lohnt sich. Bewährt hat sich, die geforderte Druckluftqualität schon in der URS als Klassen nach ISO 8573-1 festzulegen.
Barrieresysteme
Nach Annex 1 sind RABS und Isolatoren nützlich, um die geforderten Bedingungen sicherzustellen und mikrobiologische Kontamination durch direkte Eingriffe in die kritische Zone gering zu halten. Ihr Einsatz soll in der CCS betrachtet werden, alternative Lösungen sind zu begründen. Bei Isolatoren soll die Integrität der Handschuhe mindestens zu Beginn und am Ende jeder Charge oder Kampagne geprüft werden, bei RABS in regelmäßigen Abständen. Die Dichtheit des Isolators wird in festgelegten Intervallen geprüft. Die Dekontamination schließt ein sporizides Mittel ein, etwa verdampftes Wasserstoffperoxid. Außerdem ist nachzuweisen, dass die unidirektionale Luftströmung im gesamten Klasse-A-Bereich aufrechterhalten wird.
Rolle von Dokumentation und Risikoanalyse
Viele Anforderungen des Annex 1 sind nicht neu, werden aber deutlich konsequenter eingefordert. Der Unterschied liegt häufig in der Begründungstiefe. Inspektoren erwarten, dass Entscheidungen zu Design, Qualifizierungsumfang und Monitoring nachvollziehbar aus Risikoanalysen abgeleitet sind und dass diese Analysen aktuell gehalten werden. Eine saubere Traceability Matrix hilft, den Weg von der Anforderung über die Risikobewertung bis zum Testnachweis zu zeigen.
Praktisches Vorgehen: die Gap-Analyse
Für bestehende Anlagen hat sich eine strukturierte Gap-Analyse bewährt. Sie schafft eine belastbare Grundlage für Priorisierung und Budgetplanung.
- Umfang festlegen: Welche Räume, Systeme und Prozesse fallen unter den Annex oder sollen sich freiwillig daran orientieren?
- Bestandsaufnahme: Vorhandene URS, Qualifizierungsberichte, Risikoanalysen, SOPs und Monitoring-Konzepte sammeln.
- Abgleich: Die Anforderungen thematisch gegen den Bestand stellen – je System eine Zeile, mit Bewertung „erfüllt“, „teilweise“, „offen“.
- Risikobewertung der Lücken: Nicht jede Lücke hat dieselbe Tragweite. Lücken mit direktem Einfluss auf Produktschutz zuerst.
- Maßnahmenplan: Maßnahmen mit Verantwortlichen und Terminen festlegen, technische Änderungen über Change Control steuern.
- Verknüpfung mit der CCS: Ergebnisse und Begründungen in die Contamination Control Strategy übernehmen.
Eine vereinfachte Struktur für die Abgleichtabelle könnte so aussehen:
| System | Thema | Vorhandener Nachweis | Bewertung | Maßnahme |
|---|---|---|---|---|
| Reinraum / HVAC | Strömungsvisualisierung Klasse A | Studie vorhanden, ohne Eingriffe | teilweise | Studie mit Eingriffen ergänzen |
| Druckluft | Produktkontakt | Verbraucherliste unvollständig | offen | Verbraucher erfassen, Filter prüfen |
| Monitoring | Begründung Probenahmestellen | Positionsplan ohne Risikobewertung | teilweise | Risikobewertung nachziehen |
Die Beispielzeilen dienen nur der Veranschaulichung; die tatsächlichen Themen ergeben sich aus Ihrer Anlage und Ihrem Produktportfolio.
Und bei Medizinprodukten?
Für Medizinprodukte ist Annex 1 nicht verbindlich. Dort gilt ISO 13485, in der EU über die Anforderungen der MDR an das Qualitätsmanagementsystem. Für den US-Markt gilt die QMSR (21 CFR 820), die seit dem 2. Februar 2026 ISO 13485 per Verweis übernimmt. Das Risikomanagement folgt ISO 14971, Reinräume werden nach Klassen der ISO 14644-1 eingestuft, etwa ISO 7 oder ISO 8, ergänzt um die firmeneigenen SOPs. In der Praxis dient Annex 1 trotzdem oft als Orientierung, allerdings ohne die Reinraumklassen A bis D.
Fazit
Der Annex 1 verschiebt den Schwerpunkt von Einzelnachweisen hin zu einer zusammenhängenden, risikobasiert begründeten Kontaminationskontrolle. Für technische Systeme heißt das: Qualifizierung, Monitoring und Dokumentation müssen nicht nur vorhanden, sondern miteinander und mit der CCS verknüpft sein. Wer eine Gap-Analyse strukturiert angeht, erkennt früh, wo Nachweise fehlen und wo nur die Begründung nachzuschärfen ist. Unterstützung bei der Bewertung und Umsetzung finden Sie unter GMP-Beratung.